Эволюция фармацевтического подхода к лечению стабильной стенокардии

В медицине, как и в Украине, есть свой «газовый вопрос». Только он касается не сжиженного газа, получаемого из недр земли, а того газа, без которого сосуды человеческого тела не могут адекватно реагировать на потребности организма в кровоснабжении. И, если за решение «газового вопроса» когда-нибудь, возможно, дадут нобелевскую премию мира, то за открытие роли оксида азота коллектив американских ученых еще в 1998 году получил эту престижную награду в области физиологии и медицины.
По данным ВОЗ, более 7 миллионов пациентов ежегодно умирают от ишемической болезни сердца (ИБС), и эта цифра потерь заставляет ученых всего мира продолжать поиск новых методов и лекарств для борьбы с кардиологическими болезнями. Благодаря последним научным разработкам в медицине, озвученным на Конгрессе Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology, ESC, 2013) украинские врачи «вооружены» новыми практическими рекомендациями для качественно нового решения проблемы ИБС. Так, по мнению ESC, каждому пациенту с жалобами на боль в грудной клетке при первом контакте необходимо проводить эхокардиографическое исследования в покое. Что же касается терапии стабильной ИБС, в том числе стенокардии, изменения в европейских и украинских рекомендациях осветил в докладе профессор, заведующий отделом атеросклероза и хронической ИБС института кардиологии им. акад. Н. Д. Стражеско НАМН Украины М. И. Лутай. Он подчеркнул, что оптимальная фармакотерапия пациентов со стабильной ИБС предусматривает применение минимум 1 антиангинального/антиишемического препарата и препаратов для профилактики сердечно-сосудистой патологии. К средствам 1й линии отнесены блокаторы β-адренорецепторов (ББ) и кальциевых каналов (БКК); ко 2й — длительно-действующие нитраты (ДДН) и некоторые другие средства. ДДН рекомендованы ESC в качестве препаратов для предупреждения ангинальных приступов и улучшения качества жизни больных. Первый из нитратов был открыт Ascanio Sobrero в 1847 году в Турине, им оказался нитроглицерин. Интересно, что Sobrero также был первым, кто констатировал агрессивную и продолжительную головную боль в результате применения вещества. С конца 19-го века нитроглицерин начал применяться для лечения стенокардии, хотя механизм его действия не был известен. Только 80 лет спустя, в конце 1970-х годов, было обнаружено сосудорасширяющее действие препарата, опосредованное высвобождением оксида азота из гладкомышечных клеток сосудов. Нитроглицерин, господствовавший в качестве быстродействующего антиангинального средства, стал отправной точкой для разработки длительнодействующих форм нитратов для лечения болевых форм ИБС. Формы нитратов с пролонгированным действием — изосорбида мононитрат и динитрат — отличаются более поздним началом действия (через 30-60 мин) и более длительным периодом действия. Несмотря на убедительность производимых эффектов нитратов, существенным ограничением к их применению является возникающая в 80% случаев при длительном применении толерантность и целый ряд побочных эффектов: головная боль разной интенсивности, чувство жара, гиперемии, повышение внутриглазного давления, диспепсия, аллергические реакции, метгемоглобинемия, тахикардия, артериальная гипотензия вплоть до развития ортостатического коллапса. Возникновение толерантности к ДДН объясняется конкурентным антагонизмом и распадом оксида азота под воздействием сосудосуживающего агента, эндотелина-1. И хотя механизм привыкания не до конца ясен, однако ключевыми звеньями в нём предполагают снижение пула SH-групп, окислительный стресс, повышение активности ренинангиотензин-альдостероновой системы с последующим увеличением объёма циркулирующей крови и внутрисосудистого объёма жидкости. По данным ряда авторов, толерантность проявляется в снижении продолжительности, выраженности антиангинального эффекта или необходимости применения препаратов в более высоких дозах. Так, Th adani U. (1993) предлагает заподозрить данный феномен у больных в случае учащения эпизодов стенокардии, возникающей боли при ходьбе на короткие дистанции, увеличении количества принимаемого сублингвально нитроглицерина. Поскольку толерантность возникает тем быстрее, чем выше дозы препаратов, для её преодоления используют «прерывистые» схемы: режим, при котором в течение суток имеются промежутки, свободные от действия нитратов. Таким образом, нитраты находятся в «непростых» взаимоотношениях с организмом больного, а их назначение обязывает лечащего врача решать ряд более или менее серьёзных сопутствующих проблем.
Возникает закономерный вопрос: существует ли альтернатива нитратам? Очевидно, что решение лежит в группе донаторов оксида азота (нитрозовазодилататоров). Комплексы NO (с тиолами, белками, углеводами, ионами металлов) непрерывно циркулируют в кровотоке, выполняя гуморальную регуляцию функций организма. NO активирует фермент гуанилатциклазу, которая катализирует синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в клетках гладкой мускулатуры сосудов. В дальнейшем снижается концентрация внутриклеточного кальция, что приводит к вазодилатации, в том числе коронарных сосудов. Результаты исследований (Ignarro L. J. et al., 1999) доказали, что NO регулирует сосудистый тонус, системную гемодинамику, микроциркуляцию через активацию эндотелийзависимых вазодилататоров и угнетение вазоконстрикторов. NО в организме животных и человека синтезируется из аминокислоты L-аргинина при помощи ферментов NO-синтаз (NO-synthase, NOS) в эндотелии сосудов. Так, активность эндотелиальной eNOS напрямую коррелирует с концентрацией внутриклеточного кальция, поддерживает постоянный уровень NO и обеспечивает эндотелиальную цитопротекцию.
К группе донаторов азота относятся препараты L-аргинина, хорошо известные специалистам различного профиля как средства с универсальными эндотелий-протективными свойствами. Широта клинического использования L-аргинина объясняется восстановлением функции сосудистой стенки и синтеза NO эндотелиоцитами. Его применение, в частности, при стенокардии обусловлено тем, что факторы риска ИБС приводят к снижению синтеза NO эндотелием и / или его биодоступности с последующей эндотелиальной дисфункцией. L-аргинина может быть позиционирован как наиболее физиологически оправданная альтернатива нитратам. Известно, что аминокислота аргинин является единственным эндогенным донатором NO радикала в организме человека, поэтому в отличие от экзогенных донаторов NO — нитратов, прием L-аргинина не вызывает толерантности. Более того, по данным Gornik H. L. et al. (2004), Böger R. H. (2007) поступление в организм естественного субстрата синтеза NO не вызывает патологическую гипотензию или рефлекторную тахикардию, так как вазодилатация происходит в пределах физиологических границ. L-аргинина эффективен при ИБС (стенокардии, ХСН), атеросклерозе сосудов сердца и головного мозга, облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей, сопровождающейся перемежающейся хромотой. По результатам отечественных исследователей (Коноплева Л. Ф., Андреев Е. В., 2013), включение L-аргинина в стандартную терапию больных со стабильной стенокардией приводит к повышению толерантности к физической нагрузке. А по данным Слободского В. А. (2009) применение L-аргинина способствовало улучшению качества жизни больных со стабильной стенокардией — снизилось количество потребляемого нитроглицерина, у многих пациентов исчезла боль в покое.
Заключение: альтернатива длительнодействующим нитратам в лечении болевых форм ИБС существует. И она под рукой у практического врача — L-аргинина эффективно устраняет болевой ишемический синдром, увеличивает толерантность к физической нагрузке при стабильной стенокардии напряжения, предупреждает появление болевого кардиологического синдрома в покое. Несомненным преимуществом L-аргинина является его безопасность и хорошая переносимость, низкая частота побочных эффектов и доступная для украинских пациентов стоимость препарата.